恒瑞“骄子”—— 甲磺酸阿帕替尼
癌症是我国居民死亡的一大主要原因，近年来其发病率和死亡率持续上升。据统计，2016年我国有280多万人死于癌症，平均每天就有7500人 ，其中胃癌、肺癌、肝癌、食道癌和结直肠癌的死亡人数占到了所有癌症死亡的3/4。此外，我国总体癌症的五年生存率仅为30.9%，处于较低水平。在第12届国际胃癌大会(IGCC)上，大会主席、北京大学肿瘤医院院长季加孚教授表示我国胃癌每年新发病例约为68万例，占了全球发病的50%左右，发病率远远高于欧美等国家。由于该病早期症状不典型，且胃镜常规检查未普及，所以大部分患者诊断时已为进展期胃癌，即中晚期胃癌，加上现有治疗手段获益有限，预后差，患者的五年生存率一般低于30%。可见，当前我国胃癌的形势十分严峻。
2014年12月13日我国首个完全自主研发的抗癌新药艾坦(甲磺酸阿帕替尼)上市，这是目前晚期胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，可显著延长晚期胃癌患者的生存时间。同时，艾坦也是全球首个被证实在晚期胃癌标准化疗失败后，安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。艾坦是国家“十一五”、“十二五”重大新药创制专项之一，由江苏恒瑞医药股份有限公司研发生产。解放军南京八一医院副院长秦叔逵和复旦大学附属肿瘤医院内科主任李进教授共同牵头、38家中心参与的艾坦治疗晚期胃癌III期临床实验，进一步证实了该药治疗晚期胃癌病人的有效性和安全性。艾坦(阿帕替尼)的上市打破了胃癌恶化程度快、生存时间短的困境，延长了晚期胃癌患者的生命。
阿帕替尼的基本信息
通用名：甲磺酸阿帕替尼片
商品名称：艾坦
英文名称：Apatinib Mesylate Tablets
分子式：C24H23N5O·CH4SO3
分子量：493.58
化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐
性状：为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
化学结构式如下图(图1)：
图1 阿帕替尼的化学结构式
阿帕替尼的研发历程
事实上，阿帕替尼的十年研发历程也是恒瑞自主创新转型的一个见证。2000年，恒瑞开始走自主研发的道路，阿帕替尼是其最早开发的药物之一。恒瑞之前上市的第一个创新药艾瑞昔布采用的是合作研发的模式，即委托一些研发团队完成恒瑞的项目，做成了再谈合作和后续的开发，做不成，就当风险投入。而阿帕替尼是恒瑞引入研发模式的一个代表，即与海外公司合作筛选化合物，然后恒瑞进行持续不断地开发。阿帕替尼在国内进行了长达十年的研究开发。具体研究开发时间点及相关研究如下图(图2)。当然了，目前恒瑞正在持续开发更多的适应症，如肝癌、肺癌、乳腺癌和结直肠癌。针对肝癌、肺癌的二期临床研究已经完成，三期临床也已开始；乳腺癌、结直肠癌的二期临床已经完成。希望能有更好的治疗效果和更低的毒性，造福于患者！
图2 阿帕替尼的研发进程
阿帕替尼的作用机制
在恶性肿瘤的生长和转移过程中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。当肿瘤的体积生长超过1mm2时，需要生成新的血管或者从已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足够的血支持肿瘤细胞的存活。肿瘤的生长速度与转移倾向性和促血管新生因子水平以及新生的微血管数量有关。络氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前提骨髓移除。目前已有40多种抑制新生血管生成的药物进入临床研究。VEGFR抑制剂已逐渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异质性、更低的毒性以及有利于克服肿瘤的耐药性，并可以用于多种肿瘤的治疗。
艾坦(阿帕替尼)是通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成，阻断下游信号传导，从而强效抗肿瘤组织血管生成，最终达到全方位打击肿瘤的目的。这是因为血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一，持续的血管生成与肿瘤发生、发展和转移密切相关(如下图3)。
图3 阿帕替尼治疗胃癌的作用机制
阿帕替尼的合成方法
阿帕替尼的合成路线比较简单，总反应步骤只有五步，外加成甲磺酸盐才六步反应。总体上来讲，该合成路线避免了苛刻的反应条件，合成成本低、反应条件简单、工艺可操作性强、对环境比较友好。每个反应步骤的收率都在70%以上。具体反应步骤如下图(图4)：
(反应式中涉及到的简写：EDCI: 羰基二咪唑，TEBA：苄基三乙基氯化铵)
图 4 阿帕替尼的合成方法
阿帕替尼的市场情况
恒瑞医药自主研发的国家1.1类新药阿帕替尼自2014年12月13日获得国家食药监总局(CFDA)批准正式在中国上市后，就引起广泛的关注。根据恒瑞公布的年报可以看出，创新药阿帕替尼2014年底上市，2015年销量情况超预期，贡献近3亿元收入。经过不断的市场推广，阿帕替尼的市场将逐步打开，2016年销售额则将近10亿元。阿帕替尼是公司未来增长核心动力，目前仅有胃癌适应症，其他适应症(如肝癌、肺癌、结直肠癌等)正在陆续进行临床试验中，随着新适应症不断拓宽，阿帕替尼未来有望成为公司超30亿的重磅品种。
2017年7月26日，公司发布公告，根据《人力资源社会保障部关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》，恒瑞主要产品甲磺酸阿帕替尼片新进入国家医保目录。
阿帕替尼顺利进入谈判目录，胃癌适应症优势明显。根据最终谈判目录，阿帕替尼医保支付标准为136元(250mg/片)、185.5元(375mg/片)、204.15元(425mg/片)，相比原售价平均降幅约为37%，降幅明显小于进口靶向抗肿瘤药物。目前，全球范围获批胃癌的靶向治疗药物数量较少，已获批上市的有赫赛汀、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、阿帕替尼三种。近年，众多知名药企针对胃癌的靶向治疗开展了多个III期临床试验，从结果来看，绝大多数品种最终结果为阴性；所以由于胃癌的特异质性强，对化疗和靶向药物的敏感性较差，是对个体化治疗要求很高的肿瘤，已上市靶向药物未来市场优势明显，有望长期作为胃癌的靶向治疗方案品种。
据中财网估计，阿帕替尼新进医保将有助于快速放量增长。其降价前每个患者使用成本约15000元/月，按照每年新增21万例晚期胃癌患者(每个患者平均延长4.3月存活期)计算，在不考虑跨适应症使用情况下，阿帕替尼市场空间约135亿元，2016年渗透率约7.4%；降价37%后，阿帕替尼国内市场空间仍高达85亿元。阿帕替尼进入国家医保目录后，市场渗透率将快速提高，有望达到30%以上，峰值销售额或将达到25亿元；考虑到未来新获批适应症，预计2020年阿帕替尼未来市场销售额有望突破30亿元。
参考文献
[1] Tian S,et al. Cancer Sci, 2011, 102 (7), 1374-1380.
[2] Mi YJ, etal. Cancer Res, 2010, 70 (20), 7981-7991.
[3] Tong XZ,et al. Biochem Pharmacol, 2012, 83 (5), 586-597.
[4] 武乖利. CN106243031A,2016.
[5] 相关的数据和信息源于恒瑞官网
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